محصولات

انتقال متقابل ژن ABL1 به ژن BCR منجر به بیان پروتئین فیوژن انکوژن BCR-ABL1 می شود که مشخصه لوسمی میلوئیدی مزمن انسانی (CML) است، یک اختلال میلوپرولیفراتیو که تا زمان معرفی خانواده imatinib تیروزین کیناز همیشه کشنده در نظر گرفته می شود. مهارکننده ها (TKI).با این وجود، عدم حساسیت سلول‌های بنیادی CML به درمان TKI و مقاومت درونی یا اکتسابی همچنان از علل شایع تداوم بیماری و پیشرفت فاز بلاستیک در بیماران پس از درمان‌های موفق اولیه است.در اینجا، نقش احتمالی MAPK15/ERK8 کیناز را در اتوفاژی وابسته به BCR-ABL1، یک فرآیند کلیدی برای لوکموژنز ناشی از انکوژن بررسی کردیم.در این زمینه، ما توانایی MAPK15 را برای به‌کارگیری فیزیکی انکوژن در وزیکول‌های اتوفاژیک نشان دادیم، که فرضیه ما را در مورد نقش بیولوژیکی مرتبط این MAP کیناز در انتقال سیگنال توسط این انکوژن تأیید می‌کند.در واقع، با مدل‌سازی سیگنال‌دهی BCR-ABL1 در سلول‌های HeLa و بهره‌گیری از یک مدل فیزیولوژیکی مرتبط برای CML انسانی، یعنی سلول‌های K562، نشان دادیم که اتوفاژی ناشی از BCR-ABL1 توسط MAPK15 از طریق توانایی آن در تعامل با خانواده LC3 واسطه می‌شود. پروتئین ها، به روشی وابسته به LIR.جالب توجه است، ما همچنین توانستیم با یک رویکرد دارویی با هدف مهار MAPK15 با اتوفاژی ناشی از BCR-ABL1 مداخله کنیم و امکان اثرگذاری بر روی این کیناز را برای تأثیرگذاری بر اتوفاژی و بیماری‌ها بسته به این عملکرد سلولی باز کنیم.در واقع، برای حمایت از امکان‌سنجی این رویکرد، ما نشان دادیم که کاهش بیان MAPK15 درون‌زا، تکثیر سلولی وابسته به BCR-ABL1، در شرایط آزمایشگاهی، و تشکیل تومور را در داخل بدن مهار می‌کند، بنابراین یک پیوند جدید "قابل دارویی" بین BCR-ABL1 و CML انسانی