محصولات

بیش از 70 درصد گلیوماهای با درجه پایین دارای جهش R132H هتروزیگوت در ژن کد کننده ایزوسیترات دهیدروژناز 1 (IDH1) هستند.این به آنزیم توانایی جدیدی برای تبدیل α-کتوگلوتارات به ۲-هیدروکسی گلوتارات می دهد که در نهایت منجر به تومورزایی می شود.منبع اصلی تولید 2-هیدروکسی گلوتارات، گلوتامین است که در سرطان، منبعی برای آناپلروز چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) نیز می باشد.منبع جایگزین آناپلروز، شار پیرووات از طریق پیرووات کربوکسیلاز (PC) است که یک مسیر رایج در آستروسیت‌های طبیعی است.هدف از این مطالعه تعیین اینکه آیا PC به عنوان منبع آناپلروز TCA در سلول‌های جهش یافته IDH1 عمل می‌کند که در آن گلوتامین برای تولید 2-هیدروکسی گلوتارات استفاده می‌شود. آستروسیت‌های انسانی طبیعی جاودانه‌شده مهندسی شده برای بیان IDH1 جهش یافته هتروزیگوت یا IDH1 نوع وحشی مورد بررسی قرار گرفتند.شار پیروات از طریق PC و از طریق پیروات دهیدروژناز (PDH) با استفاده از طیف‌سنجی رزونانس مغناطیسی برای بررسی برچسب‌زنی [2-13C] گلوتامات 13C-برچسب led و گلوتامین مشتق از گلوکز تعیین شد.سنجش فعالیت، RT-PCR و وسترن بلات برای بررسی بیان و فعالیت آنزیم های مربوطه استفاده شد.داده‌های اطلس ژنوم سرطان (TCGA) برای ارزیابی بیان آنزیم‌ها در نمونه‌های گلیوم انسانی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت.این با افزایش قابل توجهی در فعالیت و بیان PC همراه بود.همزمان، فعالیت PDH به طور قابل توجهی کاهش یافته است، که احتمالاً با افزایش قابل توجه فسفوریلاسیون مهاری PDH توسط PDH کیناز 3 انجام می شود. مطابق با مشاهده در سلول ها، تجزیه و تحلیل داده های TCGA نشان دهنده افزایش قابل توجهی در بیان PC در نمونه های گلیوم انسانی بیان کننده IDH جهش یافته در مقایسه با وحشی است. نوع IDH. یافته های ما نشان می دهد که تغییرات در PC و PDH ممکن است بخش مهمی از سازگاری سلولی با جهش IDH1 باشد و ممکن است به عنوان اهداف درمانی بالقوه عمل کند.